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Cientistas do Centro Alemão de Pesquisa do Câncer (German Cancer Research Center) e das Universidades de Cambridge e Edimburgo acompanharam o impacto das consequências da dietilnitrosamina causados ao DNA para entender melhor como substâncias químicas desencadeiam mutações no DNA de nossas células. Conforme trabalho publicado na revista Nature em um artigo intitulado «A segregação da lesão invasiva molda a evolução do genoma do câncer» (“Pervasive lesion segregation shapes cancer genome evolution”).
Os pesquisadores analisaram os genomas de centenas de tumores hepáticos em camundongos induzidos pela dietilnitrosamina. Como resultado, esse agente mutagênico químico causou cerca de 60.000 mutações pontuais no genoma de cada célula cancerígena. Assim, a equipe estudou a evolução dos tumores após os danos químicos.
Os cientistas descobriram durante a análise das assinaturas de mutação que as lesões causadas pelo produto químico permanecem praticamente não reparadas ao longo de várias gerações de células. As duas fitas de DNA, que foram danificadas independentemente uma da outra, são separadas durante a divisão celular. Em seguida as duas células filhas resultantes desenvolvem dois perfis de mutação diferentes. No entanto, durante outras rodadas de replicação, as lesões geraram repetidamente novas combinações de mutações, oferecendo muitas chances de encontrar a melhor combinação para o crescimento do tumor. Os pesquisadores se referem a isso como «segregação da lesão», que pode gerar padrões inesperadamente complexas de mutações no genoma do tumor.
O modelo de “segregação das lesões” é explicado da seguinte forma. A saber: 1) os agentes mutagênicos geram lesões em cada cadeia de DNA e as segregam durante a replicação; 2) as células filhas têm lesões não sobrepostas, que são então determinantes e as direcionam para mutações completas; e 3) linhagens condutoras sofrem expansão clonal.
«Graças ao conceito de segregação das lesões, agora entendemos melhor como a surpreendente complexidade das mutações nas células cancerígenas pode surgir«. Resumiu Duncan Odom, Ph.D., líder do grupo de pesquisa do Centro Alemão de Pesquisa do Câncer. «Isso ajudará a explicar como as células cancerígenas podem reagir de maneira tão flexível aos desafios de sobrevivência, o que as ajuda a desenvolver rapidamente resistência a medicamentos ou a se adaptar a ambientes de tecidos estranhos«.
Sarah Aitken, PhD, conferencista clínica do NIHR no Instituto de Pesquisa do Câncer do Reino Unido e principal autora do artigo, tuitou que a equipe «encontrou algo realmente inesperado«, referindo-se à «distribuição de mutações em escala cromossômica e assimétrica«. Aqui estão ~ 60.000 mutações identificadas em um único tumor, observou ela, e «encontramos assimetria semelhante de mutações Watson-versus-Crick-strand em todos os 371 genomas tumorais«.
As células cancerígenas são geralmente expostas a vários agentes mutagênicos. De tal forma que esse ciclo de danos no DNA e segregação das lesões se repita ao longo do tempo. Como resultado, padrões extremamente complexos de mutações nos cânceres.
Os pesquisadores descobriram que a segregação das lesões é uma característica generalizada de todos os agentes mutagênicos exógenos e é evidente nos cânceres humanos. Como observou Aitken, «revisa profundamente nossa compreensão de como a arquitetura do reparo do DNA e da proliferação clonal pode conspirar para moldar o genoma do câncer«.
As mutações afetam genes importantes conhecidos como causadores do câncer. Em seu estudo, os cientistas encontraram defeitos nos genes das vias de sinalização BRAF, RAS e RAF que promovem o câncer. “No final, as células cancerígenas que carregam o padrão mais favorável de mutações prevalecerão. Elas podem crescer mais rápido, escapar do sistema imunológico e possivelmente sobreviver melhor às terapias”, disse Aitken.
«As lesões persistentes de DNA induzidas por agentes quimioterápicos também segregam e produzem várias gerações de mutações adicionais«, disse Martin Taylor, PhD, líder do grupo da Unidade de Genética Humana MRC da Universidade de Edimburgo. «Precisamos estar cientes disso terapeuticamente e no desenvolvimento futuro de medicamentos«.
Texto Original:
New Research Details How Toxic Substance Exposure Can Cause Cancer